發布時間：2025/4/30 9:24:34 閱讀次數：315
鐵死亡（Ferroptosis）是鐵依賴的脂質過氧化過度累積介導的程序性細胞死亡，其與腫瘤、急性損傷和神經退行性疾病等多種疾病相關。越來越多的證據表明，靶向鐵死亡是治療包括腫瘤在內的多種疾病潛在策略。 鐵死亡傳播是指鐵死亡的細胞會促進其鄰近細胞也發生鐵死亡，使細胞群內鐵死亡的發生呈現波浪式前進的時空特征。鐵死亡傳播是鐵死亡區別于細胞凋亡、自噬、焦亡、壞死等死亡方式的顯著特征。然而，鐵死亡傳播的分子機制還不清楚。 鐵死亡的傳播不僅在體外細胞中觀察到，在體內鐵死亡誘導的模型中以及在與鐵死亡相關的生理和疾病過程中（如胚胎發生、急性損傷、神經退行性疾病或腫瘤細胞鐵死亡）也觀察到，表現為大量持續的細胞死亡或組織損傷。這提示鐵死亡傳播在鐵死亡相關生理及病理過程中發揮關鍵作用。因此，闡明鐵死亡傳播的機制將為鐵死亡相關的疾病機理及腫瘤治療提供新思路。 2025年4月17日，中山大學腫瘤防治中心朱孝峰/鄧蓉團隊在Nature Chemical Biology發表題為Galectin-13 reduces membrane localization of SLC7A11 for ferroptosis propagation的研究成果。該研究發現了Galectin-13是介導腫瘤細胞鐵死亡傳播的關鍵因子；揭示了鐵死亡腫瘤細胞分泌的Galectin-13通過與鄰近腫瘤細胞膜上的CD44結合來減弱SLC7A11質膜定位，增強鄰近腫瘤細胞鐵死亡敏感性，從而引發鐵死亡傳播；開發的Galectin-13模擬肽通過促進鐵死亡傳播顯著增強腫瘤治療療效。
朱孝峰/鄧蓉團隊長期以來致力于鐵死亡調控機制及其在腫瘤發生發展和治療中的作用的研究。他們先前發現了細胞鐵死亡感受器PKCβII，揭示了PKCβII感應及擴增脂質過氧化，繼而啟動鐵死亡的分子機制。首次證實了鐵死亡是主動性細胞死亡方式。發現了溶酶體胞吐是新型的鐵死亡抵抗系統，揭示了TRPML1-ARL8B介導的溶酶體胞吐通過抵抗鐵死亡，促進AKT驅動的腫瘤發生和治療耐受，開發的靶向TRPML1的特異性多肽通過抑制溶酶體胞吐促進鐵死亡，在AKT驅動的腫瘤中表現出良好的抗瘤作用。在本研究中，為探索細胞鐵死亡傳播的分子機制，研究人員利用分泌組學分析鐵死亡過程中腫瘤細胞蛋白分泌的變化，發現鐵死亡細胞大量分泌Galectin-13。Galectin-13是β-半乳糖苷結合凝集素（β-Galactoside-binding lectins）家族成員之一。β-半乳糖苷結合凝集素是一類存在于細胞內或分泌至細胞外的可溶性蛋白質。分泌型β-半乳糖苷結合凝集素通過與細胞表面分子結合來調節增殖、分化、粘附、細胞間相互作用、免疫和炎癥等。進一步實驗，研究人員通過在多種腫瘤細胞中敲除或回補Galectin-13或給予腫瘤細胞Galectin-13蛋白或Galectin-13封閉抗體處理，證實Galectin-13是介導細胞鐵死亡傳播的關鍵因子。
接下來，研究人員解析了Galectin-13促進鐵死亡傳播的分子機制。發現在腫瘤細胞鐵死亡過程中，鐵死亡的腫瘤細胞分泌Galectin-13，Galectin-13通過與鄰近腫瘤細胞膜上的CD44結合, 破壞CD44與SLC7A11在質膜上的相互作用，減弱SLC7A11質膜定位，從而增強鄰近腫瘤細胞鐵死亡敏感性，引發鐵死亡傳播。利用磷酸化組學等技術，研究人員鑒定出PKCβII磷酸化FOXK1是Galectin-13分泌的主要上游調控通路。發現在鐵死亡的腫瘤細胞內，鐵死亡感受器PKCβII感應脂質過氧化而激活，激活的PKCβII磷酸化FOXK1介導FOXK1胞質定位增加，從而解除FOXK1對Galectin-13轉錄的抑制作用，促進Galectin-13的表達和分泌。
之后研究人員深入探討了Galectin-13介導的鐵死傳播在腫瘤治療中的作用。通過在多種類型腫瘤細胞中的功能實驗及相關分析，發現鐵死亡傳播是腫瘤細胞鐵死亡敏感性的一種新型調節模式。與此前報道的鐵死亡敏感性調控機制如脂質過氧化的清除和生成、Fe2+水平調節以及膜磷脂重塑等不同，鐵死亡傳播是首次從細胞間通訊的角度提出腫瘤細胞鐵死亡敏感性的全新調控機制。進一步，研究人員利用異種移植瘤模型，發現抑制Galectin-13介導的鐵死亡傳播顯著降低鐵死亡敏感腫瘤對鐵死亡誘導療法的療效，而Galectin-13蛋白能強力的增強鐵死亡耐受腫瘤對鐵死亡誘導劑的敏感性。這提示干預Galectin-13能為基于鐵死亡的腫瘤治療提供新策略。
最后，研究人員深入分析了Galectin-13-CD44復合物形成的結構基礎，發現Galectin-13的96-113位氨基酸是介導其與CD44特異性互作的主要區域，進而合成了該區域的模擬肽。該Galectin-13模擬肽通過模擬Galectin-13的作用，促進鐵死亡傳播顯著增強腫瘤對鐵死亡誘導劑、放療和免疫療法的敏感性。發現腫瘤干細胞對Galectin-13模擬肽和鐵死亡誘導劑聯合治療高度敏感。該多肽在體內外模型上表現出高效、低毒等優勢，具有良好的應用前景。
該團隊前期研究發現了腫瘤細胞鐵死亡感受器PKCβII，揭示了PKCβII感應及擴增脂質過氧化，繼而啟動腫瘤細胞鐵死亡。本研究發現PKCβII磷酸化FOXK1促進Galectin-13分泌介導鐵死亡在腫瘤細胞間傳播，突出了PKCβII在主動性鐵死亡過程中的核心作用；揭示了Galectin-13介導的鐵死亡傳播是腫瘤細胞鐵死亡敏感性的一種新型調節模式。在以上研究基礎上開發了Galectin-13模擬肽并證明其抗腫瘤活性，從鐵死亡傳播的角度為靶向誘導鐵死亡治療腫瘤提供了新思路、新靶標及潛在藥物。
本文轉載自BioArt
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